A BioShock 2 nem akármilyet csavar a dolgokon: tíz évvel az első rész után járunk, Rapture nagyrészét elnyelte az óceán de a vízalatti városban maradtak túlélők... például te, a játékos, az első Big Daddy. Merthogy egyszeri földi halandó helyett a BioShock 2-ben a Némó kapitány világából idecsöppent búvárharangos őst irányítod. Az alap képességeid innentől adottak, Big Daddyként nem csavarkulccsal, hanem a méretes fúróval harcolsz, de a hackelés és a plazmidok használata is ugyanúgy elérhet, ahogy korábban is. Ahhoz viszont Adam kell, amihez a legkönnyebben a little sisterekkel lehet jutni - nem csak azok feláldozásával, de adoptálásával is, végigjárva az Adam gyűjtés procedúráját, csak most a másik oldalról. A Little Sisterek éppen ezért már korántsem néznek ki olyan félelmetesen, most már inkább hasonlítanak ártatlan, védelemre szoruló kislányokhoz mint végtelenül gonosz boszorkákhoz. A főellenfél azonban már biztos, hogy egy Big Sister lesz: Rapture új uralkodójához a Big Daddyk legyilkolásával vezet az út. Visszatérnek a Vita Chemberek is, ráadásul a BioShock 2 még a multiplayerrel is megpróbálkozik.
